Дебютировал в игре Обитель зла 2 от Capcom. Леон С. Кеннеди прибыл в Раккун-сити на свой первый рабочий день в департаменте полиции, где столкнулся с ордой пожирающих людей мертвецов. К тому, с чем он столкнулся, его не готовили, но он отчаянно боролся за жизнь не желая сдаваться. Может показаться, что Леон наивен, но это далеко не так, у него сильная воля и он не теряет её, даже когда ситуация не в его пользу. По ходу игры он встречает младшую сестру Криса, Клэр Редфилд, а также девушку по имени Ада Вонг, учёную Аннет Биркин и её дочь Шерри Биркин. После того, как он выбрался из резни, устроенной корпорацией Амбрелла, Кеннеди вновь появляется спустя шесть лет в игре Обитель Зла 4, где он представлен в качестве секретного агента, работающего на американское правительство и отправленного на спасение дочери президента США. Леон также присутствует в игре Обитель зла: Хроники тёмной стороны, вышедшей перед Обитель зла 4 в 2002 году.