В 2006 году в сети Белого дома были обнаружены следы неправомерного доступа к секретным президентским файлам. Американский федеральный агент Леон С. Кеннеди входит в группу, приглашенную в Белый дом для расследования этого инцидента, но когда внезапно гаснет свет, Леон и команда спецназа вынуждены бороться с ордой таинственных зомби.Тем временем сотрудница «ТерраСэйв» Клэр Редфилд сталкивается с загадочным рисунком, созданным молодым человеком в стране, которую она посетила, оказывая помощь беженцам. Судя по всему, на рисунке изображена жертва вирусной инфекции, и Клэр начинает собственное расследование.Со временем становится понятно, что два эти события связаны и приведут к событиям, которые потрясут человечество.

Действия происходят осенью 2005 года, спустя год после событий Обитель Зла 4. В связи с неизвестной причиной, зомби появились в аэропорту США. Что приводит не к самым благим последствиям.