В 2199 году инопланетная раса из Империи Гамилус во главе с Лордом Деслером нападает на Землю, чтобы завоевать её. Поскольку их родной атмосферой является радиация, то они обстреливают радиоактивными астероидами поверхность планеты, делая в итоге жизнь на её поверхности непригодной для людей, из-за чего человечество вынуждено уйти под землю. Однако радиация оказывает своё разрушительное влияние даже на подземные города.Тем временем на Марсе терпит крушение космический корабль другой цивилизации. На борту Сусуму Кодай и Дайсукэ Сима находят погибшую девушку с посланием от правительницы планеты Искандер. В расшифрованном послании Старся Искандар предлагает землянам помощь в борьбе с космической угрозой, приглашая их на свою родную планету, где есть некое устройство, способное очистить поверхность Земли от радиоактивного загрязнения. К посланию была прикреплена инструкция для создания мощного космического двигателя. Отыскав на планете затонувший еще во время Второй Мировой войны корабль Ямато, главные герои модифицируют его и под командованием капитана Дзюдзо Окиты отправляется в космическое плавание прямиком к Искандеру. Однако, у экипажа Ямато есть ровно год, чтобы совершить это путешествие, иначе человеческой расе придет конец.

Прошло три года после возвращения «Ямато» с планеты Искандер. Земляне вернули свою планету с Космореверс и подписали мирный договор с Гамилусом. В дополнение был разработан новый оборонный флот, который включает в себя передовой броненосец «Андромеда». Несмотря на просьбы Старши, Земля идёт по пути военной экспансии. «Ямато» помогает достичь «мира», но его цена забирает слишком много жизней. Тем временем богиня Тереза, которая молится за спокойствие в космосе, призывает «Ямато» к новому плаванию. Угроза со стороны Гатлантиса охватывает всю вселенную и приближается к Земле.

Мальчик по имени Хосино Тэцуо хочет жить вечно. Но если он хочет жить вечно, ему нужно получить механическое тело. Для того чтобы его получить, он отправляется на поезде в космическое пространство вместе с Мэйтел, загадочной и прекрасной женщиной (поезд называется Галактический экспресс 999). Сериал, в котором с Тэцуо происходят различные приключения и встречи с различными существами, заставляет задуматься о жизненных ценностях.

Действие разворачивается в 2199 году, когда инопланетная раса уничтожает жизнь на Земле, а все уцелевшие люди вынуждены спуститься под землю. Но радиация добралась и под землю, и жить там стало практически невозможно. По подсчётам учёных, люди с трудом протянут максимум год. Вступить в открытую схватку с врагом земляне не способны, так как по боевой мощи в несколько раз уступают агрессорам. Но ходят слухи, что есть один корабль, который может противостоять инопланетным захватчикам.